Brain Dopamine-Serotonin Vesicular Transport Disease and Its Treatment AD 5

Analiza immunoblot preparatów membranowych potwierdziła równoważne poziomy dojrzałego glikozylowanego VMAT2 w równoległych transfekcjach, co sugeruje, że nie było większych wad w przetwarzaniu białka. Jednak mutant P387L VMAT2 wykazał dramatycznie zmniejszoną aktywność w porównaniu z nie mutantem VMAT2 (Figura 2C). Zastosowanie specyficznego rezerpiny inhibitora VMAT potwierdziło, że zmutowany V382 P387L wciąż wykazywał słabo mierzalny wychwyt (figura 2D). Tak więc mutacja P387L powoduje poważną, ale nie całkowitą, utratę funkcji. Leczenie
Tabela 1. Tabela 1. Związek pomiędzy wiekiem przy rozpoczęciu terapii terapią agonistyczną dopaminy i chorobą u czterech dotkniętych rodzeństwem. Wadliwe ładowanie monoamin do pęcherzyków synaptycznych, a zatem również przekaźnictwo nerwowe, było zgodne z objawami niedoboru monoamin u dotkniętych członków rodziny, pomimo ich prawidłowego poziomu monoaminy mózgowej. Dzięki temu wglądowi daliśmy probandowi bezpośredniego agonistę receptora dopaminy (pramipeksol), który w ciągu tygodnia spowodował dramatyczne i trwałe zniknięcie parkinsonizmu i ataków dystonicznych oraz poprawę innych objawów (Tabela 1). Następnie zapewniliśmy leczenie młodszemu rodzeństwu, które również miało poprawę. Wydawało się, że im młodsze dotknięte chorobą dziecko, tym większe odreagowanie (tab. 1). Dzieci dotknięte chorobą są teraz w 32. miesiącu leczenia, z ciągłymi korzyściami i minimalnymi skutkami ubocznymi (niewielka nadaktywność i utrata masy ciała).
Dyskusja
Oczekuje się, że mutacja w SLC18A2, którą tu opisujemy, wpływa na neurotransmisję monoamin, a zatem powoduje fenotyp, który pokrywa się ze wszystkimi zaburzeniami monoaminowymi. Ponieważ zaburzenia ruchowe są widoczne wśród objawów zaburzeń monoaminowych, kliniczny obraz choroby, który opisujemy, jest najbliższy chorobom wpływającym na dopaminę – głównie niedobór transportera dopaminy, tetrahydrobiopteryny, hydroksylazy tyrozynowej i aromatycznej dekarboksylazy l-aminokwasu (AADC ) (Rysunek 2A i 2B). Fenotyp chorego rodzeństwa wykazuje szczególne podobieństwo do niedoboru AADC, ponieważ poprawia się z bezpośrednim agonizmem dopaminy, ale nie z lewodopą, chociaż rodzeństwo ma lepszą poprawę niż typowo obserwowana u osób z niedoborem AADC leczonych agonistami dopaminy, a nie posiadające brak reakcji na lewodopę, u rodzeństwa wystąpiło pogorszenie objawów. Dwie inne cechy odróżniające chorobę opisywaną tutaj od niedoboru AADC to brak poprawy z udziałem enzymu AADC, kofaktora, witaminy B6 i brak pogorszenia w godzinach wieczornych, co w niedoborze AADC jest wynikiem wyczerpania neuroprzekaźnika z powodu niewystarczającej produkcji.1 4,7,8
Standardowym testem diagnostycznym u pacjentów z podejrzeniem choroby metabolicznej monoamin jest pomiar metabolitów monoamin w CSF
[podobne: wzorcowanie termometrow, hologramy els, cyjanokobalamina ]